Os desafios da dissolução para liberação prolongada

Por: Dissam – Soluções em dissolução

Como todos já sabem, para o registro de medicamentos genéricos de liberação prolongada, é necessário conduzir o estudo de bioequivalência nas condições jejum e alimentado, conforme é preconizado pela ANVISA, o que dobra o desafio para a obtenção de sucesso.

Para o desenvolvimento de dissolução para esta forma de liberação, é preciso ter em mente que as formulações serão expostas a toda faixa de pH fisiológico, desde um pH ácido para a condição de jejum, até o pH 6,8 que simula uma condição em alimentado. Visto isso, durante todo o desenvolvimento da formulação e do método de dissolução, estes pHs devem ser utilizados no intuito de avaliar melhor o perfil comparativo. Outro fator importante é entender o mecanismo de liberação do fármaco da matriz, se é por erosão, difusão ou pressão osmótica. Isto também irá auxiliar na avaliação do comportamento das formulações que estão sendo estudadas.

Nesta forma de liberação, não é comum vermos um valor alto de %DPR , salve raras exceções, por isso, algumas matrizes, quando se entumecem, podem flutuar causando um retardo na dissolução e uma %DPR alto, e em contrapartida, alguns comprimidos podem aderir ao vidro da cuba, impedindo o contato de 100% do cpr com o meio de dissolução, retardando a sua abertura e por consequência uma curva cinética de dissolução diferente das demais cubas, produzindo um valor alto na %DPR. Estes problemas são mais corriqueiros no aparato Pá, e uma solução é a adoção do sinker ou a troca pelo aparato Cesto.

Algumas ferramentas auxiliares da dissolução podem ser utilizadas, como o uso do aparato 3 (Biodiss) e o aparato 4 (Flowcell) para uma avaliação diferente aos já conhecidos aparatos 1 e 2. Além disso, pode ser usado o meio biorelevante que pode simular melhor as condições de todo o trato gastrintestinal e associado ao aparato 3 ou 4 por exemplo, podem apresentar diferenças ou semelhanças não vistas nos aparatos convencionais. Isto tudo torna a avaliação dos perfis de dissolução mais completas e críticas. Uma boa dica de como aplicar este tipo de teste, recomendo a consulta a alguns trabalhos da profª Sandra Klein ou da profª Jennnifer Dressman.

Vale lembrar que não se pode apontar um resultado de um aparato como mais relevante antes da condução do estudo de Bioequivalencia, já que não se pode predizer com 100% de certeza o resultado Invivo, mesmo utilizando algumas técnicas de predição, já que o fator humano e a heterogeneidade da população brasileira são fatores impares, e que não necessariamente respeitam algum modelo estatístico. Obviamente que uma avaliação de diversas informações traz uma segurança maior ao estudo, e que, de alguma maneira, isso deve ser validado junto ao resultado final da Bio, construindo assim um racional técnico e um banco e dados Invitro x Invivo.

Para uma melhor avaliação Invivo de um medicamento de liberação prolongada, uma sugestão é que se faça um estudo piloto de Bio (N=12) por exemplo, apenas na condição de jejum, para que se possa entender a diferença que possa existir entre as formulações T x R, já que no estudo em jejum não temos nenhuma interferência como pode existir no estudo em alimentado.

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